De ATESS trial onderzocht het effect van vitamine C en thiamine, maar niet volgens de HAT-aanbevelingen

Resultaten van de ATESS trial in Korea bij patiënten met septische shock
De conclusie van dit onderzoek luidde dat er geen verschillen waren qua orgaan-falen-score tussen de behandelde groep en de contrôlegroep (die een placebo ontving). Ook was er geen verschil in mortaliteit (d.w.z. het aantal patiënten dat overleed). Het artikel is hier te lezen. Het onderzoek was ‘multi‐centre, double‐blind, randomized, controlled’ en uitgevoerd op de SEH afdelingen van 4 academische ziekenhuizen. Evenwel blijkt bij nadere beschouwing dat de essentiële punten van het HAT protocol (Hydrocortison, Ascorbinezuur en Thiamine, zoals door Paul Marik ontwikkeld), voor wat betreft vitamine C en Thiamine in deze studie niet zijn aangehouden.
Die belangrijke punten zijn:
– toediening met een interval van 6 uur (in de ATESS trial was dit 12 uur)
– toediening binnen 6 uur (in de ATESS trial was dit gemiddeld 8,5 uur)
– toediening gedurende minimaal 96 uur (in de ATESS trial was dit 48 uur)
Deze afwijkingen t.o.v. het HAT protocol zijn regelmatig aan de orde bij RCT’s. Niet voor niets drong Paul Marik altijd al aan op zo vroeg mogelijke toediening van vitamine C. Vergelijk het met de cruciale snelheid van toediening van antibiotica bij een septische shock. Ook dan telt elk uur (zo is in onderzoek aangetoond). Pierre Kory heeft in zijn onderzoek laten zien hoe de mortaliteit toeneemt met vertraging van de toediening, zie zijn onderzoek in ‘Critical Care en shock
In de bespreking van de beperkingen van het onderzoek geven de auteurs zelf aan: Further research is needed to assess the potential benefits of earlier, more frequent, and longer administration of vitamins in combination therapy with corticosteroids.

Een mooie aanvulling en onderstreping van de (belangrijke punten van de) HAT therapie staan te lezen in het juist verschenen (peer reviewed, d.w.z. door deskundigen geaccordeerd) artikel van Patrick Holford, Anitra Carr et al. (waaronder ook Paul Marik). Lees het artikel.
december 17, 2020
sepsisen1
Behandeling, Gevolgen, Herstel, HAT therapie, septische shock, shock, vitamine C
Laat een reactie achter

Waardering voor Paul Marik? Appreciation of Paul Marik? Ja, lees maar. Indeed, read on….

Paul Marik als pionier
Zie hier de Engelse vertaling
Dr.Paul E. Marik, is een professor in de geneeskunde en is hoofd van de afdeling Long- en Critical Care Medicine aan de Eastern Virginia Medical School. Hij staat bekend om de vitamine C-sepsis-cocktail oftewel de HAT therapie (afkorting voor Hydrocortison, Ascorbinezuur en Thiamine). Zie voor een mooi overzicht het artikel in Ortho, uit 2017.

De publiciteit
Dat hij met zijn aanpak de publiciteit zocht is hem niet in dank afgenomen door sommige collega’s. Maar aan 3 dingen werd voorbijgegaan en dat is erg jammer.

Zijn beweegredenen: op grond van de zeer positieve, levensreddende effecten van zijn behandeling voor een ziektebeeld waaraan velen normaal gesproken komen te overlijden, heeft hij het ethisch juist geacht om de resultaten snel te publiceren, overigens wel ondersteund door een zorgvuldig opgezet onderzoek en voortbouwend op een enorme hoeveelheid literatuur en research die al gedaan was naar vitamine C. De publiciteit die het genereerde was sommigen een doorn in het oog. Maar het is unfair naar Paul Marik toe om te doen alsof hij de publiciteit heeft gezocht om ‘anderen te snel af te zijn’ of uit eigenbelang. Of alsof hij maar wat heeft ‘aangerommeld’ en de wetenschap schade heeft toegebracht. Wie hem ook maar een klein beetje kent, weet met wat voor passie en dienstbaarheid aan de patiënt hij zijn werk doet. En dat hij ook veel wetenschappelijke publicaties op zijn naam heeft staan. Hij heeft destijds een zeer moedige keuze gemaakt die hem veel heeft gekost. En die keuze heeft hij bewust gemaakt, op de koop toenemend dat het onrust zou geven in ‘wetenschapsland’. Waarom? Omdat hij de ‘benefits’ van vitamine C niet langer aan patiënten wilde onthouden, zeker gezien het grote verschil dat zijn therapie maakte; niet alleen qua sneller herstel maar juist ook als ‘life-saver’. Deze ‘benefits’ zijn groot en werden én worden tot op de dag van vandaag herhaald door vele collega’s in andere ziekenhuizen over de hele wereld.

Zijn bijdrage aan ‘evidence based medicine’: Marik is behalve IC-arts en hoofd van de Long- en Critical Care Medicine-afdeling in zijn ziekenhuis ook afgestudeerd farmacoloog. Zijn kennis van de gedragingen van medicatie en micronutriënten in het menselijk lichaam en de ingewikkelde biochemische processen daarbij is groot. Hij heeft een prachtige rationale geschreven over de werking van vitamine C en de HAT therapie. En daarnaast heeft hij de voor-en na studie die de aanleiding vormde om naar buiten te treden, uitgebreid beschreven en daarover ook zeer veel gedetailleerde vragen beantwoord. Ook heeft hij altijd aangegeven voorstander te zijn van verder wetenschappelijk onderzoek. Maar Evidence Based Medicin is meer dan wetenschappelijk bewijs alleen; de andere 2 pijlers bestaan uit ‘klinische expertise’ en ‘waarden en voorkeuren van patiënten’. Zie ook het rapport van de Raad voor Volksgezondheid en Samenleving. De ‘tegenstanders’ van Paul Marik laten de laatste 2 wel erg gemakkelijk liggen. En dat is zorgelijk…want de resultaten in de praktijk zijn tastbaar en ze zijn realiteit. De verlaging van de mortaliteit of het aantal dagen dat vasopressoren nodig zijn, ligt vast in grafieken van ziekenhuizen en in de gemelde ervaringen van tal van artsen (en ook van een aantal grote trials) en is ‘reproducible’, zo blijkt in de praktijk. Dat zou toch op z’n minst een reden zijn voor nieuwsgierig en open overleg dan wel constructieve samenwerking met Paul Marik. En het wetenschappelijk onderzoek tot nu toe (waarvan 2 RCT’s duidelijk positief uitvielen in het voordeel van vitamine C resp. de HAT therapie) biedt daar ook goede onderbouwing voor. Sterker nog: wanneer je de overige onderzoeken nader bekijkt blijken vitamine C en de HAT therapie wel degelijk een belangrijk verschil te maken maar is de ‘primary outcome’ soms zo algemeen gesteld dat het onderzoek een vertekend beeld geeft, terwijl bij subgroep-analyse er zeker positieve bevindingen zijn. Helaas komen die dan niet terug in de algemene conclusie.

Nog mooier om te zien is hoe Paul Marik, samen met vele gerenommeerde collega’s uit de acute zorg (verenigd in de FLCCC) m.b.t. de behandeling bij COVID-19 (zie de MATH+therapie) praktijk én wetenschappelijke onderbouwing toegankelijk, transparant en direct toepasbaar beschikbaar stelt. En dát voor ieder ziekenhuis in de wereld. En niet omdat hij er patent op heeft…..
Bovendien heeft Paul Marik, voortbouwend op en gebruik makend van eerdere wetenschappelijke publicaties, laten zien een groot inzicht en een nóg groter vooruitziende blik te hebben waar het gaat om de juiste aanpak van sepsis, zie ook de onderstaande afbeelding uit een publicatie in Critical Care Medicine (2018) over het paradigma dat aan het verschuiven is wat betreft de benadering van dit ziektebeeld. Inmiddels wint ook de vroege toediening van vasopressoren aan steun onder zijn vakgenoten, zo bleek ook op het International Sepsis Symposium op 27-11-2020. En ook met COVID-19 heeft hij de juiste inzichten gehad, daarin ondersteund door zijn grote klinische ervaring en eerdere publicaties. Zo heeft hij vanaf het begin van de Corona-pandemie, op grond van de eerste ervaringen met de behandeling van patiënten benadrukt “COVID-19 is a steroid responsive disease” en dat is inmiddels ook bewaarheid in grote onderzoeken.


Critical Care Medicine, The Changing Paradigm of Sepsis: Early Diagnosis, Early Antibiotics, Early Pressors, and Early Adjuvant Treatment* Marik, Paul E. MD, FCCM; Farkas, Joshua D. MDAuthor Information Critical Care Medicine: October 2018 – Volume 46 – Issue 10 – p 1690-1692

Zijn bijdrage aan het zichtbaar maken van een groeiende kloof die om overbrugging vraagt
Bij het ten koste van alles nastreven van de ‘gouden standaard’ in wetenschapsland sneeuwt het patiëntenperspectief soms helemaal onder. Er groeit als het ware in sommige gevallen zoals bij vitamine C, een kloof tussen wetenschapsperspectief en patiëntenperspectief. Naarmate het verkrijgen van het optimale bewijs tot enige standaard wordt verheven, kan het directe patiëntenbelang soms in de knel komen waarbij versnelde toepassing van een kansrijk middel, ondanks de veiligheid ervan geen kans krijgt. Wordt patiëntenorganisaties gevraagd om mee te praten over afwegingen bij het ‘al wel’ of ‘nog niet’ inzetten van therapieën? Wordt gevraagd wat voor hen daarin belangrijk is? Toch is dat wel van belang omdat bij ‘beperkt bewijs’ en temidden van bijzondere omstandigheden waaronder de fataliteit van een ziekte en de grote impact ervan op de levens van mensen, er ethische afwegingen meegewogen dienen te worden. En in zo’n situatie kan ‘beperkt bewijs’ ook als ‘voldoende’ beschouwd worden. Juist de ‘eerst-belanghebbenden’ mogen daar iets in te zeggen hebben. Dit hoeft verdergaand onderzoek geenszins uit te sluiten. Paul Marik laat ons zien dat het nodig is deze kloof te gaan overbruggen. En dat begint met gesprek.

4-12-2020

Zie ook:
Meer positief nieuws rond vitamine C en D
Verder mooi nieuws over vitamine C en D in de strijd tegen COVID-19 en sepsis
Positief nieuws rond vitamine C en D in de strijd tegen COVID-19
Gezamenlijke lobby Hersenletsel.nl en Sepsis en daarna
FLCCC deelt update, minister VWS kreeg tweede brief
Waarom we niet langer moeten wachten met vitamine C
Behandelprotocol MATH+ bij COVID-19 succesvol
Nieuwe ontwikkelingen rond vitamine C therapie bij COVID-19
Nieuwe ontwikkelingen rond vitamine C bij behandeling van COVID-19
Vitamine C verdient een plek in de behandeling van sepsis
december 4, 2020
sepsisen1
Behandeling, Gevolgen, Herstel, COVID-19, HAT therapie, MATH+ therapie, onderzoek, sepsis, vitamine C, vitamine D
Laat een reactie achter

Meer positief nieuws rond vitamine C en D

Zwitsers voedingscentrum heeft bijzondere aanbeveling gedaan
In het licht van de actuele situatie rond COVID-19 werd de betekenis van gezondheidsbevorderende voedingsgewoonten in samenwerking met gerenommeerde wetenschappers geëvalueerd. Dat leverde een concreet advies op:
Vitamine C: aanvulling met 200 mg/dag is aanbevolen
Vitamine D: 2000 IU (50 μg) per persoon per dag; dit is hoger dan de Aanbevolen Dagelijkse Hoeveelheid (DRI = 800 IU) omdat deze dosis heeft laten zien het risico op luchtweginfecties te verkleinen (Martineau 2019). De dosis is ruim binnen de veilige marge aangezien de bovengrens (‘Upper Limit’) voor vitamine D 4000 IU/dag per persoon is
DHA and EPA: aanbevolen is 500 mg DHA en EPA per persoon per dag om ontstekingsrisico’s te verminderen
Selenium: 50 -100 μg per persoon per dag omdat de Zwitserse bevolking een laag selenium-niveau heeft, evenals andere Europese bevolkingsgroepen.
Zink: 10 mg per persoon per dag omdat de Zwitserse bevolking op een laag zink-gehalte zit.

Een heel belangrijk signaal dat een nationaal voedingscentrum van een Europees land deze aanbevelingen op schrift heeft gesteld, om daarmee de weerstand van de bevolking tegen o.a. het Corona-virus aanmerkelijk te verbeteren. Dat het een voorbeeld mag zijn voor andere landen in Europa, waaronder Nederland.

Onderzoeken naar de HAT therapie nog eens tegen het licht gehouden
De afgelopen jaren, verspreid over 2018 t/m 2020 zijn er meerdere trials geweest die de HAT therapie hebben onderzocht. Van de 8 RCT’s (Randomized Controlled Trials) die zijn uitgevoerd, waren er 2 positief, dus in het duidelijke voordeel van resp. therapie met een hoge dosering vitamine C of de HAT therapie. Daar viel o.a. de CITRIS-ALI trial onder (die gelijk al grote verschillen in sterfte liet zien tussen de behandelde en de controle-groep en na correctie achteraf bovendien ook betere scores qua orgaan-falen liet zien). Maar daar viel ook de ORANGES-trial onder, die liet zien dat sepsis-patiënten die behandeld werden met de HAT therapie 2 x zo snel uit hun shock-toestand kwamen.
Hoe zat het dan met die andere 6 therapieën? Lieten die dan negatieve resultaten zien? Zeker niet! De algemene conclusie luidde dat de behandeling geen voordelen liet zien. Alleen de slotconclusie is altijd heel algemeen en gebaseerd op de als ‘eerst beoogde uitkomst’ maar daarover is meer te zeggen….Bijv. in de VICTOR-trial, daarbij was de ‘primary outcome’ de algemene sterfte, los van de oorzaak van het overlijden. Die liet geen verschil zien. Maar de ‘secondary outcome’ liet wél verschil zien; de tijd (lees: het aantal uren) waarbinnen de patient (in septische shock) weer uit shock kwam (m.a.w. geen bloeddrukverhogende medicatie meer nodig had) was in de behandelde groep veel (= dit heet in wetenschappelijke termen ‘significant’) korter. Ook bleek bij analyse dat in een bepaalde groep patiënten (met een orgaanfalen-score van 2-7) het percentage dat overleefde 75% was t.o.v. 50% (met dezelfde score) in de contrôle-groep, zie de opmerkelijke tabel (figuur 3) in het gepubliceerde artikel over de resultaten. Iets dergelijks zien we bij de HYVCTTSSS-trial van Chang et al. waarbij eveneens de HAT therapie werd onderzocht. Ook hier werd geen verschil geconstateerd wat betreft de ‘primary outcome’, dit was wederom de ‘sterfte ongeacht de oorzaak’ maar viel bij nadere analyse wel de conclusie te trekken dat in de behandelde groep de orgaanfalen-score na 72 uur significant minder was t.o.v. de contrôle-groep en dat de sterfte in de groep patiënten waarbij de diagnose ‘sepsis’ binnen 48 uur was gesteld, significant lager was dan in de contrôle-groep.

Voor een duidelijke dia-serie van Paul Marik waarin de (werking van de) HAT therapie duidelijk wordt uitgelegd, zie deze presentatie zoals gepubliceerd op de website van Critical Care Canada.

Paul Marik, de bedenker van deze therapie heeft vanaf het begin gezegd hoe essentieel vroege toediening is. Laten we hopen dat dit steeds meer bevestigd wordt in grote onderzoeken. In de VICTAS-trial die in de VS liep van aug. 2018 tot aug. 2019 zal het tijdstip van toediening ook nadrukkelijk meegenomen worden in relatie tot de uitkomsten. Hier hebben een aantal artsen nog speciaal op aangedrongen, zie hier hun brief en het antwoord waarin aangegeven wordt door de onderzoekers dat hier speciaal aandacht voor zal zijn bij de analyse van de gegevens.
december 3, 2020
sepsisen1
Behandeling, Diagnose, Gevolgen, HAT therapie, vitamine C, vitamine D
Laat een reactie achter