Publicatie in Critical Care over het succes van een megadosis vitamine C in het omkeren van septische shock
In februari werd het artikel “Reversal of the Pathophysiological Responses to Gram-Negative Sepsis by Megadose Vitamin C” gepubliceerd in Critical Care Medicine. Allereerst beschrijven de onderzoekers hoe zij onderzoek deden bij schapen bij wie een sepsis-reactie werd opgeroepen. De septische shock bleek bij een megadosis vitamine C omkeerbaar; de nierfunctie herstelde zich en de zuurstofvoorziening in het lichaam ook. Betreffend onderzoeksteam van het Florey Institute of Neuroscience and Mental Health doet al jaren onderzoek naar vitamine C.
Maar dat was nog niet alles. Bij een ernstig zieke COVID-19 patiënt voor wie de situatie er zeer slecht uitzag, besloten zij na goed overleg met een wetenschappelijk/ethische commissie, op grond van hun ervaringen, een mega-dosering vitamine C toe te dienen. Betreffende patiënt herstelde geheel. Uiteraard geeft het onderzoeksteam aan dat uitgebreid onderzoek moet volgen om te bezien of dit ook bij een grote patiëntengroep werkt. Mooi aan dit onderzoek is, dat nu eindelijk een veel grotere dosering wordt toegepast dan bij de laatste grote trials die de werking van vitamine C onderzochten. Dat is belangrijk omdat het tekort aan vitamine C oploopt naarmate de kritieke ziekte verder gevorderd is. Dus als bij een patiënt al langere tijd sprake is van orgaan-falen, is een grotere dosering nodig. Dat wordt ook door dit onderzoeksteam in deze casus gedemonstreerd. Het onderzoeksteam is momenteel bezig met het uitvoeren van een trial waarbij bij patiënten met sepsis het effect van een mega-dosering vitamine C wordt onderzocht.
Gezondheidsraad: ‘Geen bewijs dat vitamine D beschermt tegen Covid-19’. Waar blijft de ethiek?
Op 3 maart berichtte dagblad Trouw: “Er is geen aanleiding om het advies over het slikken van vitamine-D-pillen te veranderen, aldus de Gezondheidsraad. Er is geen bewijs voor een gunstig effect tegen Covid-19.” Dit n.a.v. een advies van de Gezondheidsraad waar om was gevraagd door staatssecretaris Blokhuis. Het advies van de Gezondheidsraad staat in schril contrast met eerdere aanbevelingen door hoogleraren, zie in het Dagblad van het Noorden, 25 december 2020. Het advies gaat ook voorbij aan de ethische discussie of we het risico dat een vitamine D tekort met zich meebrengt überhaupt over onszelf af willen roepen. En of ‘afwachten’ en in de tussentijd ‘niks doen met de kennis’ dat een vitamine D tekort geassocieerd is met een ernstiger verloop van de ziekte, in het patiëntenbelang is. Dit ethisch aspect werd treffend verwoord in een artikel in Medisch Contact van 4 februari, getiteld: Vitamine-D-deficiëntie bij covid-19: een ethisch dilemma? Wel heeft de staatssecretaris (Blokhuis) het Voedingscentrum gevraagd om meer nadruk te leggen op het naleven van eerdere adviezen rond vitamine D voor speciale groepen (ouderen, mensen met een gekleurde huid en ieder die heel weinig buitenkomt), zie ziun brief aan de Tweede Kamer.
Organisatie van Spaanse gerontologen en geriaters komt met aanbeveling rond vitamine D suppletie bij ouderen
In een artikel spreken deze artsen zich uit voor geprotocolleerde aanvulling van vitamine D bij ouderen. Vanuit ethisch oogpunt stellen zij ook: “We know that in an ideal world, health decisions must be made based on overwhelming evidence, but a time of crisis such as the current one may require a slightly different set of rules.” Lees het artikel: “VitaminD supplementation for the prevention and treatment of COVID-19: a position statement from the Spanish Society of Geriatrics and Gerontology“ Zie ook het commentaar van de Ortho Health Foundation, van 3 maart 2021.
Tag: vitamine C
De VICTAS-trial: vitamine C, hydrocortison en thiamine en discussie over ‘evidence’
De resultaten van de VICTAS-trial zijn op 23 februari gepubliceerd in het vakblad JAMA
De conclusie luidde dat de combinatie-behandeling met vitamine C, thiamine en hydrocortison (ook de HAT therapie genoemd) niet significant het aantal dagen beademing en behandeling met bloeddrukverhogende medicatie verbeterde. Lees het artikel hier.
Zoeken we hoe vitamine C wél kan helpen of vooral: hoe het niet kan helpen? Gemiddelde tijd tot toediening na begin orgaan-falen: 14,7 uur
Voor degenen die zich alleen willen baseren op Randomized Controlled Trials zouden de resultaten van de VICTAS-trial een nieuwe onderstreping kunnen zijn van hun eventuele scepsis rond vitamine C. Het onderzoek kent immers een ‘negatieve conclusie’: geen significant verschil. Voor wie echter, op grond van eerdere grote onderzoeken en de praktijk (o.a. die van de FLCCC), alsmede de rationale van vitamine C, blijft geloven in de voordelen van vitamine C resp. de combinatie-therapie, biedt dit onderzoek toch een aantal belangrijke gegevens die mogelijk een indicatie geven waarom de therapie zo weinig effect sorteerde. Zo blijkt dat de helft van de patiënten de eerste dosis van de therapie pas na 16 uur of meer toegediend kreeg. In totaal kreeg zelfs driekwart van de patiënten niet binnen 9 uur na het ontstaan van orgaan-falen de therapie toegediend. De gemiddelde tijd tussen het ontstaan van orgaan-falen en toediening van de therapie was: 14,7 uur. Bovendien moest de studie eerder afgebroken worden waardoor de resultaten veel minder zicht gegeven op de werkzaamheid van de therapie.
In de gedetailleerde analyse staat dat de kans op overlijden na 30 dagen in de behandelde groep 17% lager lag dan in de controle-groep, ook al ontbreekt een statistisch verband tussen de behandeling en de tijd van overlijden, een verband dat misschien ook niet te leggen was omdat de studie minder uitgebreid was dan aanvankelijk bedoeld.
Maar nog belangrijker is het volgende: dit onderzoek, dat in feite de zoveelste ‘herhaling van zetten’ is qua dosering en tijdstip van vitamine C/HAT-toediening roept voor de hele medische wereld en ook onze samenleving de vraag op wat dergelijke (qua opzet sterk op elkaar gelijkende) onderzoeken toevoegen aan de medische zorg voor patiënten?
Editorial veelzeggend
Veelzeggend is het schrijven van de redactie van JAMA in deze zelfde editie, getiteld:”Making evidence matter” waarin je tussen de regels door leest hoe deze voortgaande reeks RCT’s de discussie oproept over de vragen hoe we in de toekomst verder willen omgaan met het vergaren van bewijs. In dit ‘Editorial’ wordt ook verwezen naar het artikel van Deaton en Cartwright, Understanding and misunderstanding randomized controlled trials, en wordt gesteld: “So, how can intensivists, other clinicians, and researchers make evidence matter in sepsis? To begin, an inflexible approach that holds fast to one piece of evidence vs another is not productive. Rather, the “cumulative science” approach proposed by Deaton and Cartwright should be considered, which reconciles average treatment effects from randomized trials with existing information, including from observational studies and theory.” Een veelzeggende boodschap. In het genoemde artikel van Deaton en Cartwright wordt gesteld dat “Yet without the structure that allows us to place RCT results in context, or to understand the mechanisms behind those results, not only can we not transport whether ‘it works’ elsewhere, but we cannot do one of the standard tasks of economics, which is to say whether the intervention is actually welfare improving. […] Perhaps paradoxically, unless we are prepared to make assumptions, and to say what we know, making statements that will be incredible to some, the credibility of the RCT does us very little good.”
Chinese trial met vitamine C: verbeterde zuurstofvoorziening bij ernstige COVID-19
Op 9 januari werden de resultaten gepubliceerd van het Chinese onderzoek naar behandeling met vitamine C therapie
Het artikel werd gepubliceerd in Annals of Intensive Care en is vrij toegankelijk voor ieder om te lezen. Oorspronkelijk zou het onderzoek onder 140 patiënten plaatsvinden, maar omdat de Corona-golf in China ondertussen onder controle kwam werden steeds minder patiënten met ernstige COVID-19 op de IC opgenomen. Daardoor bleef het aantal patiënten beperkt tot 56. De vooraf bepaalde ‘primary outcome’ (in andere woorden: het hoofddoel dat onderzocht werd) liet een verminderd aantal dagen van beademing zien in de met vitamine C behandelde groep, maar net niet genoeg om dit als ‘significant’ te omschrijven (P=0,57, voor een significante uitslag moet dit 0,5 of minder zijn). Echter wél significant was de verbetering van de zuurstofvoorziening in de behandelde groep. Het ging om een randomized, controlled, blind, clinical trial uitgevoerd in 3 ziekenhuizen in Hubei, China. De patiënten waren allen gediagnostiseerd met ‘severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection’. In het Nederlands betekent dit: ernstig acuut longfalen door COVID-19. In de met vitamine C behandelde groep, ontvingen de patiënten 12 g vitamine C/50 ml elke 12 h voor 7 dagen, in 12 ml/hour. De controlegroep ontving steriel water. Significant positieve, en andere uitkomsten IL-6 fungeert als een kritieke cytokine in de systemische ontstekingsreactie. Die bleek significant gedaald in de behandelde groep. Ook de zuurstofvoorziening bleek op dag 7 significant verbeterd. De mortaliteit in de ernstigst zieke patiënten was ook lager t.o.v. de controle-groep, al was deze daling niet significant. Daarnaast was het aantal beademingsdagen lager in de behandelde groep, zij het niet voldoende om als significant aangemerkt te worden. Beperkingen van de studie zijn de kleinere (dan oorspronkelijk geplande) groep patiënten. Ook werd de vitamine C, zij het in wél in een hoge dosering (24 gram/24 uur) pas laat toegediend, binnen 48 uur na de diagnose van acuut long-falen. Evenwel onderschrijft dit onderzoek zeker de effecten van vitamine C therapie en laat het geen nadelige bijwerkingen zien. Die effecten zijn extra veelzeggend omdat IL-6 een zeer belangrijke kritieke cytokine is, waar ook de recente onderzoeksresultaten naar Tocilizumab positieve effecten lieten zien. De onderzoekers zeggen hierover: “The findings of the decline in IL-6 in our cohort were consistent with basic research showing that vitamin C inhibited the production and release of proinflammatory cytokines from human monocytes (IL-1, IL-2, IL-6, and TNF-α)”. De conclusie van het onderzoek luidt: This pilot trial showed that HDIVC failed to improve IMVFD28, but might show a potential signal of benefit in oxygenation for critically ill patients with COVID-19 improving PaO2/FiO2 even though. Dit onderzoek laat kortom beduidend en belangrijk effect zien van therapie met vitamine C, in hogere en voldoende dosering, waarbij de onderzoekers aangeven dat het effect waarschijnlijk nog groter had kunnen zijn als de vitamine C zo vroeg mogelijk was toegediend.
Het artikel werd gepubliceerd in Annals of Intensive Care en is vrij toegankelijk voor ieder om te lezen. Oorspronkelijk zou het onderzoek onder 140 patiënten plaatsvinden, maar omdat de Corona-golf in China ondertussen onder controle kwam werden steeds minder patiënten met ernstige COVID-19 op de IC opgenomen. Daardoor bleef het aantal patiënten beperkt tot 56. De vooraf bepaalde ‘primary outcome’ (in andere woorden: het hoofddoel dat onderzocht werd) liet een verminderd aantal dagen van beademing zien in de met vitamine C behandelde groep, maar net niet genoeg om dit als ‘significant’ te omschrijven (P=0,57, voor een significante uitslag moet dit 0,5 of minder zijn). Echter wél significant was de verbetering van de zuurstofvoorziening in de behandelde groep. Het ging om een randomized, controlled, blind, clinical trial uitgevoerd in 3 ziekenhuizen in Hubei, China. De patiënten waren allen gediagnostiseerd met ‘severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection’. In het Nederlands betekent dit: ernstig acuut longfalen door COVID-19. In de met vitamine C behandelde groep, ontvingen de patiënten 12 g vitamine C/50 ml elke 12 h voor 7 dagen, in 12 ml/hour. De controlegroep ontving steriel water. Significant positieve, en andere uitkomsten IL-6 fungeert als een kritieke cytokine in de systemische ontstekingsreactie. Die bleek significant gedaald in de behandelde groep. Ook de zuurstofvoorziening bleek op dag 7 significant verbeterd. De mortaliteit in de ernstigst zieke patiënten was ook lager t.o.v. de controle-groep, al was deze daling niet significant. Daarnaast was het aantal beademingsdagen lager in de behandelde groep, zij het niet voldoende om als significant aangemerkt te worden. Beperkingen van de studie zijn de kleinere (dan oorspronkelijk geplande) groep patiënten. Ook werd de vitamine C, zij het in wél in een hoge dosering (24 gram/24 uur) pas laat toegediend, binnen 48 uur na de diagnose van acuut long-falen. Evenwel onderschrijft dit onderzoek zeker de effecten van vitamine C therapie en laat het geen nadelige bijwerkingen zien. Die effecten zijn extra veelzeggend omdat IL-6 een zeer belangrijke kritieke cytokine is, waar ook de recente onderzoeksresultaten naar Tocilizumab positieve effecten lieten zien. De onderzoekers zeggen hierover: “The findings of the decline in IL-6 in our cohort were consistent with basic research showing that vitamin C inhibited the production and release of proinflammatory cytokines from human monocytes (IL-1, IL-2, IL-6, and TNF-α)”. De conclusie van het onderzoek luidt: This pilot trial showed that HDIVC failed to improve IMVFD28, but might show a potential signal of benefit in oxygenation for critically ill patients with COVID-19 improving PaO2/FiO2 even though. Dit onderzoek laat kortom beduidend en belangrijk effect zien van therapie met vitamine C, in hogere en voldoende dosering, waarbij de onderzoekers aangeven dat het effect waarschijnlijk nog groter had kunnen zijn als de vitamine C zo vroeg mogelijk was toegediend.
Patiëntenorganisaties roepen overheid en artsen op: zet vitamine C therapie snel in bij COVID-19 en voorkom veel schade
Patiëntenvereniging Hersenletsel.nl en Patiëntenplatform Sepsis en daarna roepen overheid en artsen op tot versnelde toepassing van vitamine C therapie ter voorkoming van (orgaan)schade bij COVID-19 patiënten. Vandaag, 13 januari 2021 doen zij, met het oog op de steeds groter wordende impact van COVID-19 op mensenlevens en onze gezondheidszorg, deze dringende oproep opnieuw. Lees het persbericht.
De rol van vitamine C ìs al in veel publicaties onderbouwd en de veiligheid is meer dan eens aangetoond. Ernstig zieke COVID-19 patiënten, zo bleek nog in recent onderzoek, hebben een tekort aan dit belangrijke micronutriënt waardoor zij een ongelijke strijd voeren tegen deze ernstige infectie. Zoals ook ten aanzien van vitamine D is gebleken en door meerdere hoogleraren en in de media onlangs werd onderstreept, houdt een tekort bij COVID-19 patiënten een groter risico op een ernstig beloop in, terwijl toediening juist in alle onderzoeken veilig is gebleken. ln deze situatie kan ‘afwachten tot volledig bewijs is verkregen’ de herstelkansen van huidige en toekomstige patiënten ernstig in de weg staan.
Brandbrief aan Adviespanel Innovatieve Behandelingen: ‘Schade voorkomen, niet afwachten’
De recente publicaties en de klinische expertise van de artsen die ons de sleutel hebben verschaft tot de effectiviteit von deze therapie (nl. door middel van zeer snelle en voldoende toediening, zie de FLCCC), tonen ons niet alleen een wenkend maar ook een beproefd perspectief. Gezien de urgentíe is het zaak om deze veilige therapie, die de impact van COVID-19 op korte en lange termijn kan verlichten, zo snel mogelijk meer ruimte te geven. Eerder deden we hiertoe al een uitnodiging voor overleg aan het ministerie en artsenorganisaties.: grijp vitamine C therapie nú met beide handen aan. Laat de veiligheid van het middel, het bewijs tot nu toe én de positieve klinische ervaringen van de experts de boventoon voeren. Vroege toediening kan helpen IC-opnames of beademing te voorkomen. ‘Use the evidence we have to prevent the impact we can’. In een gedegen brandbrief, die wij op 4 januari dit jaar stuurden aan het Adviespanel Innovatieve Behandelingen COVID-19 geven wij aan: “Schade voorkomen, niet afwachten”. Lees de brief hier.
Er wordt wel gezegd dat meerdere RCT’s (Randomized Controlled Trials) het bewijs nog zullen moeten onderstrepen. Maar wij stellen de vraag: ‘Is goede zorg onder deze omstandigheden wel hetzelfde als ‘afwachten tot volledig bewijs van de hoogste categorie is verkregen’?’ Tijd om af te wachten hebben patiënten niet. En die tijd hebben we als gezondheidszorg en samenleving ook niet.
Hersenletsel.nl en Sepsis en daarna roepen daarom op tot een gezamenlijke inspanning van overheid en artsenverenigingen, om vitamine C therapie nu versneld mogelijk te maken. Eerder deden zij hiertoe al een uitnodiging voor overleg. Zie ook de eerder verstuurde brieven aan VWS en de Gezondheidsraad.
De opkomende rol van vitamine C in de preventie en behandeling van COVID-19
Eind oktober werd het artikel van Carr en Sam Rowe gepubliceerd, over de opkomende rol van vitamine C bij COVID-19
In het artikel “The Emerging Role of Vitamin C in the Prevention and Treatment of COVID-19” geven de auteurs een helder overzicht van de eigenschappen van vitamine C en de resultaten tot nu toe. Vitamine C kan bij patiënten met pneumonie de ernst en duur van het ziektebeeld verminderen. Daarnaast is het een gegeven dat kritiek zieke patiënten intraveneuze doseringen in grammen nodig hebben om hun ‘vitamine C-plasma-level’ te normaliseren. Een Chinees onderzoek (dat nog door een deskundigen-panel geaccordeerd moet worden) dat helaas voortijdig moest stoppen omdat er steeds minder patiënten met COVID-19 op de IC kwamen, liet een significant effect op de mortaliteit zien in de meer ernstig zieke patiënten. Zie het (pre-print) artikel hier. Carr en Rowe geven in hun artikel, op pagina 5, een overzicht van alle lopende onderzoeken op dit moment. Zij besluiten het artikel met deze veelzeggende woorden:
“Optimization of the intervention protocols in future trials, e.g., earlier and sustained administration, is warranted to potentially improve its efficacy. Due to the excellent safety profile, low cost, and potential for rapid upscaling of production, administration of vitamin C to patients with hypovitaminosis C and severe respiratory infections, e.g., COVID-19, appears warranted.” Carr publiceerde eerder al een studie waaruit bleek dat er bij kritiek ziekte patiënten, ondanks intraveneuze voeding, sprake is van een sterk verlaagd vitamine C niveau (zie ‘Hypovitaminosis C and vitamin C deficiency in critically ill patients despite recommended enteral and parenteral intakes‘ in het blad Critical Care Medicine, dec. 2017). Dit werd recent door een andere publicatie onderstreept, zie: “Vitamin C levels in patients with SARS-CoV-2-associated acute respiratory distress syndrome” (Chiscano et al. in Critical Care, aug. 2020).
De afsluitende woorden in het artikel van Carr en Rowe spreken van het belang van eerdere en langere toediening.
Onder sommigen leeft het idee dat de toediening van vitamine C ‘bijzaak’ is, als zou de werking van vitamine C alleen maar ‘wishful thinking’ zijn. Maar als het een centrale rol speelt in de ‘metabole resuscitatie van de patiënt’ en, bij vroege toediening en hoge dosering en voldoende duur, de uitwerking heeft zoals beschreven door degenen die er positieve resultaten mee boeken in de praktijk en zoals gebleken in sommige onderzoeken zoals de CITRIS-ALI trial (die achteraf positief werd bijgesteld), de ORANGES trial, het onderzoek van Long et al. (dat het belang van tijdige toediening, op één lijn met de sepsis-bundel, bij septische shock aantoonde, zie in Critical Care and shock, 2020) het eerder genoemde onderzoek in China, etc., dan heeft dat consequenties. Wellicht komt het effect van vitamine C in meerdere RCT’s niet naar voren omdat de voorwaarden voor een maximaal effect van vitamine C niet of onvoldoende aanwezig zijn. Dan blijft het effect waarop je zou hopen op grond van de Fase 1 studie van Fowler (zie Figuur 2 in deze link naar de Fowler-studie), helaas uit. Dat onderzoek liet een overduidelijk verschil zien tussen de groep patiënten die geen en die wel vitamine C kreeg in een lage dosering resp. in een hoge dosering. De studie van Fowler was een randomized, double-blind, placebo-controlled trial.
Metabole resuscitatie
Als het gaat om ‘metabolic resuscitation’ komt het er wel echt op aan….Waarom worden niet dezelfde aspecten meegewogen als bij de sepsis-bundel t.a.v. antibiotica bijvoorbeeld? En er zijn vragen als: kunnen de aspecten elkaar onderling compenseren of juist afbreuk doen aan elkaar? Kan een latere start van de eerste dosis gecompenseerd worden door een veel hogere dosering? Wordt de benefit van een vroege start tekort gedaan door een te korte toediening? Het ‘time-critical’ aspect verdient meer aandacht. Als vitamine C, een stof die we van nature nodig hebben maar niet zelf aanmaken, zoveel essentiële functies heeft en ook als stress-hormoon fungeert (zie ook het recente artikel van Paul Marik: “Vitamin C—An Adjunctive Therapy for Respiratory Infection, Sepsis and COVID-19”) dan is het ter ondersteuning in de strijd tegen een virale infectie van groot belang. En dat snelheid geboden is, wordt in bovengenoemd artikel van Long al onderstreept. Ook de duur van de therapie is een belangrijk aspect. De Grooth et al. concluderen in hun studie “Vitamin C Pharmacokinetics in Critically Ill Patients” (gepubliceerd in Chest in 2018) dat “Sustained therapy is needed to prevent hypovitaminosis.” ofwel: het voortzetten van vitamine C toediening is nodig om vitamine C-tekort te voorkomen. Daarover zegt Paul Marik in het bovengenoemde artikel: “There is concern, however, that these study designs limit the use of vitamin C to a maximum of four days, which may be inadvisable in acutely ill patients due to the potential return of symptoms if the inflammation is not resolved. This issue was illustrated by the CITRIS-ALI trial, which showed a maximum reduction in mortality compared to placebo on day 4, the final day of vitamin C administration, but a decreased difference between the groups after 28 days”.
Clincal expertise
Een ander, niet minder belangrijk punt is de ‘clinical expertise’. Waarom worden de klinische ervaringen van de artsen van de FLCCC niet meer op waarde geschat? Roept dat op z’n minst niet om meer samenwerking met elkaar? Vanuit patiëntenperspectief is het schrijnend dat ‘positieve resultaten in de praktijk’ zo weinig aandacht krijgen. Die resultaten zijn een realiteit. En de artsen van de FLCCC zijn niet de minsten, ook zij hebben enorm veel publicaties op hun naam staan. Ook zijn ze voorstanders van verder onderzoek. Laten we er niet als vanzelfsprekend vanuit gaan dat ‘goede zorg’ hetzelfde is als ‘afwachten tot volledig bewijs is verkregen’. Er kunnen omstandigheden zijn, zoals nu met COVID-19 dat we daarin andere afwegingen maken, zeker omdat vitamine C veilig is.
Samenwerking
Voor de komende tijd is het essentieel dat er tussen Nederlandse ziekenhuizen, patiëntenorganisaties en de FLCCC meer samenwerking komt zodat informatie en kennis meer uitgewisseld kunnen worden. Maar nog belangrijker: zodat argwaan weggenomen kan worden. Daarmee kan de sfeer van openheid en welwillendheid geschapen worden waarbinnen actief naar mogelijkheden kan worden gezocht. Mogelijkheden die patiënten meer te bieden hebben dan ‘afwachten tot het optimale bewijs is verkregen’.
In het artikel “The Emerging Role of Vitamin C in the Prevention and Treatment of COVID-19” geven de auteurs een helder overzicht van de eigenschappen van vitamine C en de resultaten tot nu toe. Vitamine C kan bij patiënten met pneumonie de ernst en duur van het ziektebeeld verminderen. Daarnaast is het een gegeven dat kritiek zieke patiënten intraveneuze doseringen in grammen nodig hebben om hun ‘vitamine C-plasma-level’ te normaliseren. Een Chinees onderzoek (dat nog door een deskundigen-panel geaccordeerd moet worden) dat helaas voortijdig moest stoppen omdat er steeds minder patiënten met COVID-19 op de IC kwamen, liet een significant effect op de mortaliteit zien in de meer ernstig zieke patiënten. Zie het (pre-print) artikel hier. Carr en Rowe geven in hun artikel, op pagina 5, een overzicht van alle lopende onderzoeken op dit moment. Zij besluiten het artikel met deze veelzeggende woorden:
“Optimization of the intervention protocols in future trials, e.g., earlier and sustained administration, is warranted to potentially improve its efficacy. Due to the excellent safety profile, low cost, and potential for rapid upscaling of production, administration of vitamin C to patients with hypovitaminosis C and severe respiratory infections, e.g., COVID-19, appears warranted.” Carr publiceerde eerder al een studie waaruit bleek dat er bij kritiek ziekte patiënten, ondanks intraveneuze voeding, sprake is van een sterk verlaagd vitamine C niveau (zie ‘Hypovitaminosis C and vitamin C deficiency in critically ill patients despite recommended enteral and parenteral intakes‘ in het blad Critical Care Medicine, dec. 2017). Dit werd recent door een andere publicatie onderstreept, zie: “Vitamin C levels in patients with SARS-CoV-2-associated acute respiratory distress syndrome” (Chiscano et al. in Critical Care, aug. 2020).
De afsluitende woorden in het artikel van Carr en Rowe spreken van het belang van eerdere en langere toediening.
Onder sommigen leeft het idee dat de toediening van vitamine C ‘bijzaak’ is, als zou de werking van vitamine C alleen maar ‘wishful thinking’ zijn. Maar als het een centrale rol speelt in de ‘metabole resuscitatie van de patiënt’ en, bij vroege toediening en hoge dosering en voldoende duur, de uitwerking heeft zoals beschreven door degenen die er positieve resultaten mee boeken in de praktijk en zoals gebleken in sommige onderzoeken zoals de CITRIS-ALI trial (die achteraf positief werd bijgesteld), de ORANGES trial, het onderzoek van Long et al. (dat het belang van tijdige toediening, op één lijn met de sepsis-bundel, bij septische shock aantoonde, zie in Critical Care and shock, 2020) het eerder genoemde onderzoek in China, etc., dan heeft dat consequenties. Wellicht komt het effect van vitamine C in meerdere RCT’s niet naar voren omdat de voorwaarden voor een maximaal effect van vitamine C niet of onvoldoende aanwezig zijn. Dan blijft het effect waarop je zou hopen op grond van de Fase 1 studie van Fowler (zie Figuur 2 in deze link naar de Fowler-studie), helaas uit. Dat onderzoek liet een overduidelijk verschil zien tussen de groep patiënten die geen en die wel vitamine C kreeg in een lage dosering resp. in een hoge dosering. De studie van Fowler was een randomized, double-blind, placebo-controlled trial.
Metabole resuscitatie
Als het gaat om ‘metabolic resuscitation’ komt het er wel echt op aan….Waarom worden niet dezelfde aspecten meegewogen als bij de sepsis-bundel t.a.v. antibiotica bijvoorbeeld? En er zijn vragen als: kunnen de aspecten elkaar onderling compenseren of juist afbreuk doen aan elkaar? Kan een latere start van de eerste dosis gecompenseerd worden door een veel hogere dosering? Wordt de benefit van een vroege start tekort gedaan door een te korte toediening? Het ‘time-critical’ aspect verdient meer aandacht. Als vitamine C, een stof die we van nature nodig hebben maar niet zelf aanmaken, zoveel essentiële functies heeft en ook als stress-hormoon fungeert (zie ook het recente artikel van Paul Marik: “Vitamin C—An Adjunctive Therapy for Respiratory Infection, Sepsis and COVID-19”) dan is het ter ondersteuning in de strijd tegen een virale infectie van groot belang. En dat snelheid geboden is, wordt in bovengenoemd artikel van Long al onderstreept. Ook de duur van de therapie is een belangrijk aspect. De Grooth et al. concluderen in hun studie “Vitamin C Pharmacokinetics in Critically Ill Patients” (gepubliceerd in Chest in 2018) dat “Sustained therapy is needed to prevent hypovitaminosis.” ofwel: het voortzetten van vitamine C toediening is nodig om vitamine C-tekort te voorkomen. Daarover zegt Paul Marik in het bovengenoemde artikel: “There is concern, however, that these study designs limit the use of vitamin C to a maximum of four days, which may be inadvisable in acutely ill patients due to the potential return of symptoms if the inflammation is not resolved. This issue was illustrated by the CITRIS-ALI trial, which showed a maximum reduction in mortality compared to placebo on day 4, the final day of vitamin C administration, but a decreased difference between the groups after 28 days”.
Clincal expertise
Een ander, niet minder belangrijk punt is de ‘clinical expertise’. Waarom worden de klinische ervaringen van de artsen van de FLCCC niet meer op waarde geschat? Roept dat op z’n minst niet om meer samenwerking met elkaar? Vanuit patiëntenperspectief is het schrijnend dat ‘positieve resultaten in de praktijk’ zo weinig aandacht krijgen. Die resultaten zijn een realiteit. En de artsen van de FLCCC zijn niet de minsten, ook zij hebben enorm veel publicaties op hun naam staan. Ook zijn ze voorstanders van verder onderzoek. Laten we er niet als vanzelfsprekend vanuit gaan dat ‘goede zorg’ hetzelfde is als ‘afwachten tot volledig bewijs is verkregen’. Er kunnen omstandigheden zijn, zoals nu met COVID-19 dat we daarin andere afwegingen maken, zeker omdat vitamine C veilig is.
Samenwerking
Voor de komende tijd is het essentieel dat er tussen Nederlandse ziekenhuizen, patiëntenorganisaties en de FLCCC meer samenwerking komt zodat informatie en kennis meer uitgewisseld kunnen worden. Maar nog belangrijker: zodat argwaan weggenomen kan worden. Daarmee kan de sfeer van openheid en welwillendheid geschapen worden waarbinnen actief naar mogelijkheden kan worden gezocht. Mogelijkheden die patiënten meer te bieden hebben dan ‘afwachten tot het optimale bewijs is verkregen’.
De ATESS trial onderzocht het effect van vitamine C en thiamine, maar niet volgens de HAT-aanbevelingen
Resultaten van de ATESS trial in Korea bij patiënten met septische shock
De conclusie van dit onderzoek luidde dat er geen verschillen waren qua orgaan-falen-score tussen de behandelde groep en de contrôlegroep (die een placebo ontving). Ook was er geen verschil in mortaliteit (d.w.z. het aantal patiënten dat overleed). Het artikel is hier te lezen. Het onderzoek was ‘multi‐centre, double‐blind, randomized, controlled’ en uitgevoerd op de SEH afdelingen van 4 academische ziekenhuizen. Evenwel blijkt bij nadere beschouwing dat de essentiële punten van het HAT protocol (Hydrocortison, Ascorbinezuur en Thiamine, zoals door Paul Marik ontwikkeld), voor wat betreft vitamine C en Thiamine in deze studie niet zijn aangehouden.
Die belangrijke punten zijn:
– toediening met een interval van 6 uur (in de ATESS trial was dit 12 uur)
– toediening binnen 6 uur (in de ATESS trial was dit gemiddeld 8,5 uur)
– toediening gedurende minimaal 96 uur (in de ATESS trial was dit 48 uur)
Deze afwijkingen t.o.v. het HAT protocol zijn regelmatig aan de orde bij RCT’s. Niet voor niets drong Paul Marik altijd al aan op zo vroeg mogelijke toediening van vitamine C. Vergelijk het met de cruciale snelheid van toediening van antibiotica bij een septische shock. Ook dan telt elk uur (zo is in onderzoek aangetoond). Pierre Kory heeft in zijn onderzoek laten zien hoe de mortaliteit toeneemt met vertraging van de toediening, zie zijn onderzoek in ‘Critical Care en shock‘
In de bespreking van de beperkingen van het onderzoek geven de auteurs zelf aan: Further research is needed to assess the potential benefits of earlier, more frequent, and longer administration of vitamins in combination therapy with corticosteroids.
Een mooie aanvulling en onderstreping van de (belangrijke punten van de) HAT therapie staan te lezen in het juist verschenen (peer reviewed, d.w.z. door deskundigen geaccordeerd) artikel van Patrick Holford, Anitra Carr et al. (waaronder ook Paul Marik). Lees het artikel.
De conclusie van dit onderzoek luidde dat er geen verschillen waren qua orgaan-falen-score tussen de behandelde groep en de contrôlegroep (die een placebo ontving). Ook was er geen verschil in mortaliteit (d.w.z. het aantal patiënten dat overleed). Het artikel is hier te lezen. Het onderzoek was ‘multi‐centre, double‐blind, randomized, controlled’ en uitgevoerd op de SEH afdelingen van 4 academische ziekenhuizen. Evenwel blijkt bij nadere beschouwing dat de essentiële punten van het HAT protocol (Hydrocortison, Ascorbinezuur en Thiamine, zoals door Paul Marik ontwikkeld), voor wat betreft vitamine C en Thiamine in deze studie niet zijn aangehouden.
Die belangrijke punten zijn:
– toediening met een interval van 6 uur (in de ATESS trial was dit 12 uur)
– toediening binnen 6 uur (in de ATESS trial was dit gemiddeld 8,5 uur)
– toediening gedurende minimaal 96 uur (in de ATESS trial was dit 48 uur)
Deze afwijkingen t.o.v. het HAT protocol zijn regelmatig aan de orde bij RCT’s. Niet voor niets drong Paul Marik altijd al aan op zo vroeg mogelijke toediening van vitamine C. Vergelijk het met de cruciale snelheid van toediening van antibiotica bij een septische shock. Ook dan telt elk uur (zo is in onderzoek aangetoond). Pierre Kory heeft in zijn onderzoek laten zien hoe de mortaliteit toeneemt met vertraging van de toediening, zie zijn onderzoek in ‘Critical Care en shock‘
In de bespreking van de beperkingen van het onderzoek geven de auteurs zelf aan: Further research is needed to assess the potential benefits of earlier, more frequent, and longer administration of vitamins in combination therapy with corticosteroids.
Een mooie aanvulling en onderstreping van de (belangrijke punten van de) HAT therapie staan te lezen in het juist verschenen (peer reviewed, d.w.z. door deskundigen geaccordeerd) artikel van Patrick Holford, Anitra Carr et al. (waaronder ook Paul Marik). Lees het artikel.
Ivermectin kan COVID-19 helpen voorkomen (en daarmee ook sepsis) Zie de FLCCC
De FLCCC-alliance lanceert het I-MASK+ protocol
De FLCCC (zie hier hun website) hield op 4 december 2020 een persconferentie waarbij zij het I-MASK+ protocol toelichtten. Het middel Ivermectin dat normaal gebruikt wordt om parasitaire infecties te bestrijden, blijkt werkzaam in het voorkomen of indammen van een COVID-19 infectie, juist in de vroege fase, om daarmee ziekenhuis-opname te kunnen voorkomen. Er zijn diverse RCT’s waaruit dit duidelijk naar voren kwam. De FLCCC nodigt alle instanties binnen de gezondheidszorg uit om de recente onderzoeksresulaten zo snel mogelijk zelf te bekijken. Gezien de nijpende situatie op dit moment, pleit zij ervoor om dit veilig gebleken middel nu voorrang te geven boven ‘wachten op aanvullend bewijs’ en deze direct toepasbare therapie op grote schaal in te zetten. In de VS sterven nog steeds 3000 mensen per dag (!) aan COVID-19. De FLCCC stelt in feite deze rake vraag aan de orde: ‘Is goede zorg verlenen onder alle omstandigheden hezelfde als ‘wachten op volledig bewijs”, zeker wanneer het een veilig en beproefd middel betreft? De FLCCC is zeker voorstander van voortgaand onderzoek (de betrokken artsen hebben zelf ook onderzoek op hun naam staan) maar zoekt de balans tussen ‘het helpen lenigen van grote nood’ en ‘het voldoen aan de eisen van de perfecte wetenschappelijke verantwoording’. Voor dat laatste is namelijk heel veel tijd nodig. Juist na de zomer zijn er meerdere publicaties van onderzoeken verschenen die de werking van Ivermectin onderschrijven. Gegeven de omstandigheden laat de FLCCC het wetenschappelijk bewijs tot nu toe én de klinische expertise die is opgedaan met het middel, de doorslag geven. De FLCCC doet een morele oproep om dit veilige, beschikbare en goedkope middel aan te wenden om patiënten meer kansen te geven. Zie hun presentatie.
De FLCCC (zie hier hun website) hield op 4 december 2020 een persconferentie waarbij zij het I-MASK+ protocol toelichtten. Het middel Ivermectin dat normaal gebruikt wordt om parasitaire infecties te bestrijden, blijkt werkzaam in het voorkomen of indammen van een COVID-19 infectie, juist in de vroege fase, om daarmee ziekenhuis-opname te kunnen voorkomen. Er zijn diverse RCT’s waaruit dit duidelijk naar voren kwam. De FLCCC nodigt alle instanties binnen de gezondheidszorg uit om de recente onderzoeksresulaten zo snel mogelijk zelf te bekijken. Gezien de nijpende situatie op dit moment, pleit zij ervoor om dit veilig gebleken middel nu voorrang te geven boven ‘wachten op aanvullend bewijs’ en deze direct toepasbare therapie op grote schaal in te zetten. In de VS sterven nog steeds 3000 mensen per dag (!) aan COVID-19. De FLCCC stelt in feite deze rake vraag aan de orde: ‘Is goede zorg verlenen onder alle omstandigheden hezelfde als ‘wachten op volledig bewijs”, zeker wanneer het een veilig en beproefd middel betreft? De FLCCC is zeker voorstander van voortgaand onderzoek (de betrokken artsen hebben zelf ook onderzoek op hun naam staan) maar zoekt de balans tussen ‘het helpen lenigen van grote nood’ en ‘het voldoen aan de eisen van de perfecte wetenschappelijke verantwoording’. Voor dat laatste is namelijk heel veel tijd nodig. Juist na de zomer zijn er meerdere publicaties van onderzoeken verschenen die de werking van Ivermectin onderschrijven. Gegeven de omstandigheden laat de FLCCC het wetenschappelijk bewijs tot nu toe én de klinische expertise die is opgedaan met het middel, de doorslag geven. De FLCCC doet een morele oproep om dit veilige, beschikbare en goedkope middel aan te wenden om patiënten meer kansen te geven. Zie hun presentatie.
Voorkomen van infectie is ook voorkomen van sepsis!
De werking van Ivermectin is al in meerdere onderzoeken aangetoond en Ivermectin is een bestaand medicijn. Het gaat dus niet om ‘wishful thinking’. Dat de gerenommeerde artsen van de FLCCC alliance de werking van de therapie uitdragen, is veelzeggend. Paul Marik alleen al heeft 450 ‘peer reviewed’ (= door een expert-panel gecontroleerde) artikelen op zijn naam staan. De FLCCC nodigt gezondheidsorganisaties uit om de informatie van de FLCCC gerust te checken en de reeds uitgebrachte publicaties te beoordelen, en het I-MASK+ protocol zo snel mogelijk over te nemen om de enorme COVID-19 golf die het land overspoelt tegen te gaan en nog meer doden zoveel mogelijk te voorkomen. Het mooie van hun protocol is dat het ook preventief ingezet kan worden. Met dit alles kan sepsis voorkomen worden, want velen die ernstig ziek met COVID-19 op de IC terecht komen, overlijden uiteindelijk aan de ontspoorde ontstekingsreactie met orgaanfalen = sepsis.
Zie hier voor een Egyptische studie . Ook in Iran werd een studie uitgevoerd, in de vorm van een randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter, phase 2 study. De resultaten van deze studie zijn significant. Het gaat om een ‘pre-print’ d.w.z. dat de studie-resultaten nog door een onafhankelijk team moeten worden bevestigd, maar de resultaten zijn veelzeggend en de opzet van de studie is in wetenschappelijke termen hoogwaardig. Zie ‘Ivermectin as an adjunct treatment for hospitalized adult COVID-19 patients: A randomized multi-center clinical trial’. In de praktijk zijn de resultaten met Ivermectin ook ‘reproducible’ gebleken. De FLCCC ziet het niet als een kwestie van’of/of’: het I-MASK+ protocol is aanvullend op de noodzakelijke vaccinatie en het dragen van mondmaskers ter preventie. De organisatie geeft in feite dit statement af: ‘We should use the evidence we have in order to save the lives we can’.
Waardering voor Paul Marik? Appreciation of Paul Marik? Ja, lees maar. Indeed, read on….
Paul Marik als pionier
See here the English translation
Dr.Paul E. Marik, is een professor in de geneeskunde en is hoofd van de afdeling Long- en Critical Care Medicine aan de Eastern Virginia Medical School. Hij staat bekend om de vitamine C-sepsis-cocktail oftewel de HAT therapie (afkorting voor Hydrocortison, Ascorbinezuur en Thiamine). Zie voor een mooi overzicht het artikel in Ortho, uit 2017.
De publiciteit
Dat hij met zijn aanpak de publiciteit zocht is hem niet in dank afgenomen door sommige collega’s. Maar aan 3 dingen werd voorbijgegaan en dat is erg jammer.
Zijn beweegredenen: op grond van de zeer positieve, levensreddende effecten van zijn behandeling voor een ziektebeeld waaraan velen normaal gesproken komen te overlijden, heeft hij het ethisch juist geacht om de resultaten snel te publiceren, overigens wel ondersteund door een zorgvuldig opgezet onderzoek en voortbouwend op een enorme hoeveelheid literatuur en research die al gedaan was naar vitamine C. De publiciteit die het genereerde was sommigen een doorn in het oog. Maar het is unfair naar Paul Marik toe om te doen alsof hij de publiciteit heeft gezocht om ‘anderen te snel af te zijn’ of uit eigenbelang. Of alsof hij maar wat heeft ‘aangerommeld’ en de wetenschap schade heeft toegebracht. Wie hem ook maar een klein beetje kent, weet met wat voor passie en dienstbaarheid aan de patiënt hij zijn werk doet. En dat hij ook veel wetenschappelijke publicaties op zijn naam heeft staan. Hij heeft destijds een zeer moedige keuze gemaakt die hem veel heeft gekost. En die keuze heeft hij bewust gemaakt, op de koop toenemend dat het onrust zou geven in ‘wetenschapsland’. Waarom? Omdat hij de ‘benefits’ van vitamine C niet langer aan patiënten wilde onthouden, zeker gezien het grote verschil dat zijn therapie maakte; niet alleen qua sneller herstel maar juist ook als ‘life-saver’. Deze ‘benefits’ zijn groot en werden én worden tot op de dag van vandaag herhaald door vele collega’s in andere ziekenhuizen over de hele wereld.
Zijn bijdrage aan ‘evidence based medicine’: Marik is behalve IC-arts en hoofd van de Long- en Critical Care Medicine-afdeling in zijn ziekenhuis ook afgestudeerd farmacoloog. Zijn kennis van de gedragingen van medicatie en micronutriënten in het menselijk lichaam en de ingewikkelde biochemische processen daarbij is groot. Hij heeft een prachtige rationale geschreven over de werking van vitamine C en de HAT therapie. En daarnaast heeft hij de voor-en na studie die de aanleiding vormde om naar buiten te treden, uitgebreid beschreven en daarover ook zeer veel gedetailleerde vragen beantwoord. Ook heeft hij altijd aangegeven voorstander te zijn van verder wetenschappelijk onderzoek. Maar Evidence Based Medicin is meer dan wetenschappelijk bewijs alleen; de andere 2 pijlers bestaan uit ‘klinische expertise’ en ‘waarden en voorkeuren van patiënten’. Zie ook het rapport van de Raad voor Volksgezondheid en Samenleving. De ‘tegenstanders’ van Paul Marik laten de laatste 2 wel erg gemakkelijk liggen. En dat is zorgelijk…want de resultaten in de praktijk zijn tastbaar en ze zijn realiteit. De verlaging van de mortaliteit of het aantal dagen dat vasopressoren nodig zijn, ligt vast in grafieken van ziekenhuizen en in de gemelde ervaringen van tal van artsen (en ook van een aantal grote trials) en is ‘reproducible’, zo blijkt in de praktijk. Dat zou toch op z’n minst een reden zijn voor nieuwsgierig en open overleg dan wel constructieve samenwerking met Paul Marik. En het wetenschappelijk onderzoek tot nu toe (waarvan 2 RCT’s duidelijk positief uitvielen in het voordeel van vitamine C resp. de HAT therapie) biedt daar ook goede onderbouwing voor. Sterker nog: wanneer je de overige onderzoeken nader bekijkt blijken vitamine C en de HAT therapie wel degelijk een belangrijk verschil te maken maar is de ‘primary outcome’ soms zo algemeen gesteld dat het onderzoek een vertekend beeld geeft, terwijl bij subgroep-analyse er zeker positieve bevindingen zijn. Helaas komen die dan niet terug in de algemene conclusie.
Nog mooier om te zien is hoe Paul Marik, samen met vele gerenommeerde collega’s uit de acute zorg (verenigd in de FLCCC) m.b.t. de behandeling bij COVID-19 (zie de MATH+therapie) praktijk én wetenschappelijke onderbouwing toegankelijk, transparant en direct toepasbaar beschikbaar stelt. En dát voor ieder ziekenhuis in de wereld. En niet omdat hij er patent op heeft…..
Bovendien heeft Paul Marik, voortbouwend op en gebruik makend van eerdere wetenschappelijke publicaties, laten zien een groot inzicht en een nóg groter vooruitziende blik te hebben waar het gaat om de juiste aanpak van sepsis, zie ook de onderstaande afbeelding uit een publicatie in Critical Care Medicine (2018) over het paradigma dat aan het verschuiven is wat betreft de benadering van dit ziektebeeld. Inmiddels wint ook de vroege toediening van vasopressoren aan steun onder zijn vakgenoten, zo bleek ook op het International Sepsis Symposium op 27-11-2020. En ook met COVID-19 heeft hij de juiste inzichten gehad, daarin ondersteund door zijn grote klinische ervaring en eerdere publicaties. Zo heeft hij vanaf het begin van de Corona-pandemie, op grond van de eerste ervaringen met de behandeling van patiënten benadrukt “COVID-19 is a steroid responsive disease” en dat is inmiddels ook bewaarheid in grote onderzoeken.
Critical Care Medicine, The Changing Paradigm of Sepsis: Early Diagnosis, Early Antibiotics, Early Pressors, and Early Adjuvant Treatment* Marik, Paul E. MD, FCCM; Farkas, Joshua D. MDAuthor Information Critical Care Medicine: October 2018 – Volume 46 – Issue 10 – p 1690-1692
Zijn bijdrage aan het zichtbaar maken van een groeiende kloof die om overbrugging vraagt
Bij het ten koste van alles nastreven van de ‘gouden standaard’ in wetenschapsland sneeuwt het patiëntenperspectief soms helemaal onder. Er groeit als het ware in sommige gevallen zoals bij vitamine C, een kloof tussen wetenschapsperspectief en patiëntenperspectief. Naarmate het verkrijgen van het optimale bewijs tot enige standaard wordt verheven, kan het directe patiëntenbelang soms in de knel komen waarbij versnelde toepassing van een kansrijk middel, ondanks de veiligheid ervan geen kans krijgt. Wordt patiëntenorganisaties gevraagd om mee te praten over afwegingen bij het ‘al wel’ of ‘nog niet’ inzetten van therapieën? Wordt gevraagd wat voor hen daarin belangrijk is? Toch is dat wel van belang omdat bij ‘beperkt bewijs’ en temidden van bijzondere omstandigheden waaronder de fataliteit van een ziekte en de grote impact ervan op de levens van mensen, er ethische afwegingen meegewogen dienen te worden. En in zo’n situatie kan ‘beperkt bewijs’ ook als ‘voldoende’ beschouwd worden. Juist de ‘eerst-belanghebbenden’ mogen daar iets in te zeggen hebben. Dit hoeft verdergaand onderzoek geenszins uit te sluiten. Paul Marik laat ons zien dat het nodig is deze kloof te gaan overbruggen. En dat begint met gesprek.
4-12-2020
Zie ook:
Meer positief nieuws rond vitamine C en D
Verder mooi nieuws over vitamine C en D in de strijd tegen COVID-19 en sepsis
Positief nieuws rond vitamine C en D in de strijd tegen COVID-19
Gezamenlijke lobby Hersenletsel.nl en Sepsis en daarna
FLCCC deelt update, minister VWS kreeg tweede brief
Waarom we niet langer moeten wachten met vitamine C
Behandelprotocol MATH+ bij COVID-19 succesvol
Nieuwe ontwikkelingen rond vitamine C therapie bij COVID-19
Nieuwe ontwikkelingen rond vitamine C bij behandeling van COVID-19
Vitamine C verdient een plek in de behandeling van sepsis
See here the English translation
Dr.Paul E. Marik, is een professor in de geneeskunde en is hoofd van de afdeling Long- en Critical Care Medicine aan de Eastern Virginia Medical School. Hij staat bekend om de vitamine C-sepsis-cocktail oftewel de HAT therapie (afkorting voor Hydrocortison, Ascorbinezuur en Thiamine). Zie voor een mooi overzicht het artikel in Ortho, uit 2017.
De publiciteit
Dat hij met zijn aanpak de publiciteit zocht is hem niet in dank afgenomen door sommige collega’s. Maar aan 3 dingen werd voorbijgegaan en dat is erg jammer.
Zijn beweegredenen: op grond van de zeer positieve, levensreddende effecten van zijn behandeling voor een ziektebeeld waaraan velen normaal gesproken komen te overlijden, heeft hij het ethisch juist geacht om de resultaten snel te publiceren, overigens wel ondersteund door een zorgvuldig opgezet onderzoek en voortbouwend op een enorme hoeveelheid literatuur en research die al gedaan was naar vitamine C. De publiciteit die het genereerde was sommigen een doorn in het oog. Maar het is unfair naar Paul Marik toe om te doen alsof hij de publiciteit heeft gezocht om ‘anderen te snel af te zijn’ of uit eigenbelang. Of alsof hij maar wat heeft ‘aangerommeld’ en de wetenschap schade heeft toegebracht. Wie hem ook maar een klein beetje kent, weet met wat voor passie en dienstbaarheid aan de patiënt hij zijn werk doet. En dat hij ook veel wetenschappelijke publicaties op zijn naam heeft staan. Hij heeft destijds een zeer moedige keuze gemaakt die hem veel heeft gekost. En die keuze heeft hij bewust gemaakt, op de koop toenemend dat het onrust zou geven in ‘wetenschapsland’. Waarom? Omdat hij de ‘benefits’ van vitamine C niet langer aan patiënten wilde onthouden, zeker gezien het grote verschil dat zijn therapie maakte; niet alleen qua sneller herstel maar juist ook als ‘life-saver’. Deze ‘benefits’ zijn groot en werden én worden tot op de dag van vandaag herhaald door vele collega’s in andere ziekenhuizen over de hele wereld.
Zijn bijdrage aan ‘evidence based medicine’: Marik is behalve IC-arts en hoofd van de Long- en Critical Care Medicine-afdeling in zijn ziekenhuis ook afgestudeerd farmacoloog. Zijn kennis van de gedragingen van medicatie en micronutriënten in het menselijk lichaam en de ingewikkelde biochemische processen daarbij is groot. Hij heeft een prachtige rationale geschreven over de werking van vitamine C en de HAT therapie. En daarnaast heeft hij de voor-en na studie die de aanleiding vormde om naar buiten te treden, uitgebreid beschreven en daarover ook zeer veel gedetailleerde vragen beantwoord. Ook heeft hij altijd aangegeven voorstander te zijn van verder wetenschappelijk onderzoek. Maar Evidence Based Medicin is meer dan wetenschappelijk bewijs alleen; de andere 2 pijlers bestaan uit ‘klinische expertise’ en ‘waarden en voorkeuren van patiënten’. Zie ook het rapport van de Raad voor Volksgezondheid en Samenleving. De ‘tegenstanders’ van Paul Marik laten de laatste 2 wel erg gemakkelijk liggen. En dat is zorgelijk…want de resultaten in de praktijk zijn tastbaar en ze zijn realiteit. De verlaging van de mortaliteit of het aantal dagen dat vasopressoren nodig zijn, ligt vast in grafieken van ziekenhuizen en in de gemelde ervaringen van tal van artsen (en ook van een aantal grote trials) en is ‘reproducible’, zo blijkt in de praktijk. Dat zou toch op z’n minst een reden zijn voor nieuwsgierig en open overleg dan wel constructieve samenwerking met Paul Marik. En het wetenschappelijk onderzoek tot nu toe (waarvan 2 RCT’s duidelijk positief uitvielen in het voordeel van vitamine C resp. de HAT therapie) biedt daar ook goede onderbouwing voor. Sterker nog: wanneer je de overige onderzoeken nader bekijkt blijken vitamine C en de HAT therapie wel degelijk een belangrijk verschil te maken maar is de ‘primary outcome’ soms zo algemeen gesteld dat het onderzoek een vertekend beeld geeft, terwijl bij subgroep-analyse er zeker positieve bevindingen zijn. Helaas komen die dan niet terug in de algemene conclusie.
Nog mooier om te zien is hoe Paul Marik, samen met vele gerenommeerde collega’s uit de acute zorg (verenigd in de FLCCC) m.b.t. de behandeling bij COVID-19 (zie de MATH+therapie) praktijk én wetenschappelijke onderbouwing toegankelijk, transparant en direct toepasbaar beschikbaar stelt. En dát voor ieder ziekenhuis in de wereld. En niet omdat hij er patent op heeft…..
Bovendien heeft Paul Marik, voortbouwend op en gebruik makend van eerdere wetenschappelijke publicaties, laten zien een groot inzicht en een nóg groter vooruitziende blik te hebben waar het gaat om de juiste aanpak van sepsis, zie ook de onderstaande afbeelding uit een publicatie in Critical Care Medicine (2018) over het paradigma dat aan het verschuiven is wat betreft de benadering van dit ziektebeeld. Inmiddels wint ook de vroege toediening van vasopressoren aan steun onder zijn vakgenoten, zo bleek ook op het International Sepsis Symposium op 27-11-2020. En ook met COVID-19 heeft hij de juiste inzichten gehad, daarin ondersteund door zijn grote klinische ervaring en eerdere publicaties. Zo heeft hij vanaf het begin van de Corona-pandemie, op grond van de eerste ervaringen met de behandeling van patiënten benadrukt “COVID-19 is a steroid responsive disease” en dat is inmiddels ook bewaarheid in grote onderzoeken.
Critical Care Medicine, The Changing Paradigm of Sepsis: Early Diagnosis, Early Antibiotics, Early Pressors, and Early Adjuvant Treatment* Marik, Paul E. MD, FCCM; Farkas, Joshua D. MDAuthor Information Critical Care Medicine: October 2018 – Volume 46 – Issue 10 – p 1690-1692
Zijn bijdrage aan het zichtbaar maken van een groeiende kloof die om overbrugging vraagt
Bij het ten koste van alles nastreven van de ‘gouden standaard’ in wetenschapsland sneeuwt het patiëntenperspectief soms helemaal onder. Er groeit als het ware in sommige gevallen zoals bij vitamine C, een kloof tussen wetenschapsperspectief en patiëntenperspectief. Naarmate het verkrijgen van het optimale bewijs tot enige standaard wordt verheven, kan het directe patiëntenbelang soms in de knel komen waarbij versnelde toepassing van een kansrijk middel, ondanks de veiligheid ervan geen kans krijgt. Wordt patiëntenorganisaties gevraagd om mee te praten over afwegingen bij het ‘al wel’ of ‘nog niet’ inzetten van therapieën? Wordt gevraagd wat voor hen daarin belangrijk is? Toch is dat wel van belang omdat bij ‘beperkt bewijs’ en temidden van bijzondere omstandigheden waaronder de fataliteit van een ziekte en de grote impact ervan op de levens van mensen, er ethische afwegingen meegewogen dienen te worden. En in zo’n situatie kan ‘beperkt bewijs’ ook als ‘voldoende’ beschouwd worden. Juist de ‘eerst-belanghebbenden’ mogen daar iets in te zeggen hebben. Dit hoeft verdergaand onderzoek geenszins uit te sluiten. Paul Marik laat ons zien dat het nodig is deze kloof te gaan overbruggen. En dat begint met gesprek.
4-12-2020
Zie ook:
Meer positief nieuws rond vitamine C en D
Verder mooi nieuws over vitamine C en D in de strijd tegen COVID-19 en sepsis
Positief nieuws rond vitamine C en D in de strijd tegen COVID-19
Gezamenlijke lobby Hersenletsel.nl en Sepsis en daarna
FLCCC deelt update, minister VWS kreeg tweede brief
Waarom we niet langer moeten wachten met vitamine C
Behandelprotocol MATH+ bij COVID-19 succesvol
Nieuwe ontwikkelingen rond vitamine C therapie bij COVID-19
Nieuwe ontwikkelingen rond vitamine C bij behandeling van COVID-19
Vitamine C verdient een plek in de behandeling van sepsis
Meer positief nieuws rond vitamine C en D
Zwitsers voedingscentrum heeft bijzondere aanbeveling gedaan
In het licht van de actuele situatie rond COVID-19 werd de betekenis van gezondheidsbevorderende voedingsgewoonten in samenwerking met gerenommeerde wetenschappers geëvalueerd. Dat leverde een concreet advies op:
Vitamine C: aanvulling met 200 mg/dag is aanbevolen
Vitamine D: 2000 IU (50 μg) per persoon per dag; dit is hoger dan de Aanbevolen Dagelijkse Hoeveelheid (DRI = 800 IU) omdat deze dosis heeft laten zien het risico op luchtweginfecties te verkleinen (Martineau 2019). De dosis is ruim binnen de veilige marge aangezien de bovengrens (‘Upper Limit’) voor vitamine D 4000 IU/dag per persoon is
DHA and EPA: aanbevolen is 500 mg DHA en EPA per persoon per dag om ontstekingsrisico’s te verminderen
Selenium: 50 -100 μg per persoon per dag omdat de Zwitserse bevolking een laag selenium-niveau heeft, evenals andere Europese bevolkingsgroepen.
Zink: 10 mg per persoon per dag omdat de Zwitserse bevolking op een laag zink-gehalte zit.
Een heel belangrijk signaal dat een nationaal voedingscentrum van een Europees land deze aanbevelingen op schrift heeft gesteld, om daarmee de weerstand van de bevolking tegen o.a. het Corona-virus aanmerkelijk te verbeteren. Dat het een voorbeeld mag zijn voor andere landen in Europa, waaronder Nederland.
Onderzoeken naar de HAT therapie nog eens tegen het licht gehouden
De afgelopen jaren, verspreid over 2018 t/m 2020 zijn er meerdere trials geweest die de HAT therapie hebben onderzocht. Van de 8 RCT’s (Randomized Controlled Trials) die zijn uitgevoerd, waren er 2 positief, dus in het duidelijke voordeel van resp. therapie met een hoge dosering vitamine C of de HAT therapie. Daar viel o.a. de CITRIS-ALI trial onder (die gelijk al grote verschillen in sterfte liet zien tussen de behandelde en de controle-groep en na correctie achteraf bovendien ook betere scores qua orgaan-falen liet zien). Maar daar viel ook de ORANGES-trial onder, die liet zien dat sepsis-patiënten die behandeld werden met de HAT therapie 2 x zo snel uit hun shock-toestand kwamen.
Hoe zat het dan met die andere 6 therapieën? Lieten die dan negatieve resultaten zien? Zeker niet! De algemene conclusie luidde dat de behandeling geen voordelen liet zien. Alleen de slotconclusie is altijd heel algemeen en gebaseerd op de als ‘eerst beoogde uitkomst’ maar daarover is meer te zeggen….Bijv. in de VICTOR-trial, daarbij was de ‘primary outcome’ de algemene sterfte, los van de oorzaak van het overlijden. Die liet geen verschil zien. Maar de ‘secondary outcome’ liet wél verschil zien; de tijd (lees: het aantal uren) waarbinnen de patient (in septische shock) weer uit shock kwam (m.a.w. geen bloeddrukverhogende medicatie meer nodig had) was in de behandelde groep veel (= dit heet in wetenschappelijke termen ‘significant’) korter. Ook bleek bij analyse dat in een bepaalde groep patiënten (met een orgaanfalen-score van 2-7) het percentage dat overleefde 75% was t.o.v. 50% (met dezelfde score) in de contrôle-groep, zie de opmerkelijke tabel (figuur 3) in het gepubliceerde artikel over de resultaten. Iets dergelijks zien we bij de HYVCTTSSS-trial van Chang et al. waarbij eveneens de HAT therapie werd onderzocht. Ook hier werd geen verschil geconstateerd wat betreft de ‘primary outcome’, dit was wederom de ‘sterfte ongeacht de oorzaak’ maar viel bij nadere analyse wel de conclusie te trekken dat in de behandelde groep de orgaanfalen-score na 72 uur significant minder was t.o.v. de contrôle-groep en dat de sterfte in de groep patiënten waarbij de diagnose ‘sepsis’ binnen 48 uur was gesteld, significant lager was dan in de contrôle-groep.
Voor een duidelijke dia-serie van Paul Marik waarin de (werking van de) HAT therapie duidelijk wordt uitgelegd, zie deze presentatie zoals gepubliceerd op de website van Critical Care Canada.
Paul Marik, de bedenker van deze therapie heeft vanaf het begin gezegd hoe essentieel vroege toediening is. Laten we hopen dat dit steeds meer bevestigd wordt in grote onderzoeken. In de VICTAS-trial die in de VS liep van aug. 2018 tot aug. 2019 zal het tijdstip van toediening ook nadrukkelijk meegenomen worden in relatie tot de uitkomsten. Hier hebben een aantal artsen nog speciaal op aangedrongen, zie hier hun brief en het antwoord waarin aangegeven wordt door de onderzoekers dat hier speciaal aandacht voor zal zijn bij de analyse van de gegevens.
In het licht van de actuele situatie rond COVID-19 werd de betekenis van gezondheidsbevorderende voedingsgewoonten in samenwerking met gerenommeerde wetenschappers geëvalueerd. Dat leverde een concreet advies op:
Vitamine C: aanvulling met 200 mg/dag is aanbevolen
Vitamine D: 2000 IU (50 μg) per persoon per dag; dit is hoger dan de Aanbevolen Dagelijkse Hoeveelheid (DRI = 800 IU) omdat deze dosis heeft laten zien het risico op luchtweginfecties te verkleinen (Martineau 2019). De dosis is ruim binnen de veilige marge aangezien de bovengrens (‘Upper Limit’) voor vitamine D 4000 IU/dag per persoon is
DHA and EPA: aanbevolen is 500 mg DHA en EPA per persoon per dag om ontstekingsrisico’s te verminderen
Selenium: 50 -100 μg per persoon per dag omdat de Zwitserse bevolking een laag selenium-niveau heeft, evenals andere Europese bevolkingsgroepen.
Zink: 10 mg per persoon per dag omdat de Zwitserse bevolking op een laag zink-gehalte zit.
Een heel belangrijk signaal dat een nationaal voedingscentrum van een Europees land deze aanbevelingen op schrift heeft gesteld, om daarmee de weerstand van de bevolking tegen o.a. het Corona-virus aanmerkelijk te verbeteren. Dat het een voorbeeld mag zijn voor andere landen in Europa, waaronder Nederland.
Onderzoeken naar de HAT therapie nog eens tegen het licht gehouden
De afgelopen jaren, verspreid over 2018 t/m 2020 zijn er meerdere trials geweest die de HAT therapie hebben onderzocht. Van de 8 RCT’s (Randomized Controlled Trials) die zijn uitgevoerd, waren er 2 positief, dus in het duidelijke voordeel van resp. therapie met een hoge dosering vitamine C of de HAT therapie. Daar viel o.a. de CITRIS-ALI trial onder (die gelijk al grote verschillen in sterfte liet zien tussen de behandelde en de controle-groep en na correctie achteraf bovendien ook betere scores qua orgaan-falen liet zien). Maar daar viel ook de ORANGES-trial onder, die liet zien dat sepsis-patiënten die behandeld werden met de HAT therapie 2 x zo snel uit hun shock-toestand kwamen.
Hoe zat het dan met die andere 6 therapieën? Lieten die dan negatieve resultaten zien? Zeker niet! De algemene conclusie luidde dat de behandeling geen voordelen liet zien. Alleen de slotconclusie is altijd heel algemeen en gebaseerd op de als ‘eerst beoogde uitkomst’ maar daarover is meer te zeggen….Bijv. in de VICTOR-trial, daarbij was de ‘primary outcome’ de algemene sterfte, los van de oorzaak van het overlijden. Die liet geen verschil zien. Maar de ‘secondary outcome’ liet wél verschil zien; de tijd (lees: het aantal uren) waarbinnen de patient (in septische shock) weer uit shock kwam (m.a.w. geen bloeddrukverhogende medicatie meer nodig had) was in de behandelde groep veel (= dit heet in wetenschappelijke termen ‘significant’) korter. Ook bleek bij analyse dat in een bepaalde groep patiënten (met een orgaanfalen-score van 2-7) het percentage dat overleefde 75% was t.o.v. 50% (met dezelfde score) in de contrôle-groep, zie de opmerkelijke tabel (figuur 3) in het gepubliceerde artikel over de resultaten. Iets dergelijks zien we bij de HYVCTTSSS-trial van Chang et al. waarbij eveneens de HAT therapie werd onderzocht. Ook hier werd geen verschil geconstateerd wat betreft de ‘primary outcome’, dit was wederom de ‘sterfte ongeacht de oorzaak’ maar viel bij nadere analyse wel de conclusie te trekken dat in de behandelde groep de orgaanfalen-score na 72 uur significant minder was t.o.v. de contrôle-groep en dat de sterfte in de groep patiënten waarbij de diagnose ‘sepsis’ binnen 48 uur was gesteld, significant lager was dan in de contrôle-groep.
Voor een duidelijke dia-serie van Paul Marik waarin de (werking van de) HAT therapie duidelijk wordt uitgelegd, zie deze presentatie zoals gepubliceerd op de website van Critical Care Canada.
Paul Marik, de bedenker van deze therapie heeft vanaf het begin gezegd hoe essentieel vroege toediening is. Laten we hopen dat dit steeds meer bevestigd wordt in grote onderzoeken. In de VICTAS-trial die in de VS liep van aug. 2018 tot aug. 2019 zal het tijdstip van toediening ook nadrukkelijk meegenomen worden in relatie tot de uitkomsten. Hier hebben een aantal artsen nog speciaal op aangedrongen, zie hier hun brief en het antwoord waarin aangegeven wordt door de onderzoekers dat hier speciaal aandacht voor zal zijn bij de analyse van de gegevens.
Verder mooi nieuws rond vitamine C en D in de strijd tegen COVID-19 en sepsis
Spaanse studie laat effect van vitamine D zien
Recent werden de resultaten gepubliceerd van een Randomized Controlled Trial (een zogenoemde RCT, d.w.z. dat de ene groep patiënten werd behandeld met vitamine D en de controlegroep niet). Voor een link naar het artikel, zie hier. De ene groep patiënten kreeg calcifediol toegediend, dat is de vorm van vitamine D zoals je die in het bloed aantreft. De vorm van vitamine D (zoals die in voedingssupplementen zit) zou er nl. 7 dagen over doen om omgezet te worden in calcifediol en het ging hier om zieke COVID-19 patiënten. De resultaten waren opmerkelijk: “Of 50 patients treated with calcifediol, one required admission to the ICU (2%), while of 26 untreated patients, 13 required admission (50%)”. Nederlandse vertaling: van de 50 patiënten die met calcifediol werden behandeld, behoefde 1 patiënt behandeling op de Intensive Care, terwijl van de 26 patiënten die daar niet mee behandeld werden, 13 patiënten naar de Intensive Care gingen. Een beperking van deze studie is dat het om een kleine groep gaat maar de uitkomsten laten wel een significant verschil zien.
Overzicht van bewijs voor de werking van vitamine C tot nu toe, een pre-print artikel van Patrick Halford, Anitra Carr, Paul Marik en anderen
Lees hier het artikel.
Ook in oktober gepubliceerd is het artikel van Anitra Carr, gerenommeerd onderzoeker die al veel over vitamine C heeft gepubliceerd, lees verder.
Recent werden de resultaten gepubliceerd van een Randomized Controlled Trial (een zogenoemde RCT, d.w.z. dat de ene groep patiënten werd behandeld met vitamine D en de controlegroep niet). Voor een link naar het artikel, zie hier. De ene groep patiënten kreeg calcifediol toegediend, dat is de vorm van vitamine D zoals je die in het bloed aantreft. De vorm van vitamine D (zoals die in voedingssupplementen zit) zou er nl. 7 dagen over doen om omgezet te worden in calcifediol en het ging hier om zieke COVID-19 patiënten. De resultaten waren opmerkelijk: “Of 50 patients treated with calcifediol, one required admission to the ICU (2%), while of 26 untreated patients, 13 required admission (50%)”. Nederlandse vertaling: van de 50 patiënten die met calcifediol werden behandeld, behoefde 1 patiënt behandeling op de Intensive Care, terwijl van de 26 patiënten die daar niet mee behandeld werden, 13 patiënten naar de Intensive Care gingen. Een beperking van deze studie is dat het om een kleine groep gaat maar de uitkomsten laten wel een significant verschil zien.
Overzicht van bewijs voor de werking van vitamine C tot nu toe, een pre-print artikel van Patrick Halford, Anitra Carr, Paul Marik en anderen
Lees hier het artikel.
Ook in oktober gepubliceerd is het artikel van Anitra Carr, gerenommeerd onderzoeker die al veel over vitamine C heeft gepubliceerd, lees verder.
Al deze publicaties en resultaten laten ook zien hoe waardevol vitamine C en D zijn bij het voorkomen van (verergering van) sepsis, een belangrijke complicatie van COVID-19.
Tijd voor nieuwe afwegingen: doorbraak in media-aandacht
Het is belangrijk dat we temidden van deze impact door het Corona-virus onderzoeksresultaten rond veilige middelen als vitamine D en C anders gaan wegen: het perfectioneren van het bewijs kan in verdergaand onderzoek plaatsvinden terwijl we van het in ruime mate bestaande bewijs vast gebruik maken. Dat is wat deze middelen betreft een ethisch zeer te rechtvaardigen insteek.
Hoogleraar immunologie aan de Wageningen Universiteit zei het bijzonder treffend in een interview met het AD (bron: artikel in AD op 28 oktober 2020)
“Volgens Savelkoul en collega-wetenschappers zijn er nu zoveel aanwijzingen dat vitamine D een gunstige rol kan spelen, dat het zonde is om eerst nog meer wetenschappelijk studies af te wachten. ,,Normaal werkt het in de geneeskunde zo dat je een stuk of twintig studies hebt, daar een meta-analyse van maakt en als het dan nog stand houdt, dan gelooft men het.’’ Dat is volgens de hoogleraar ‘dé manier om de hoogste bewijskrijgt te geven, maar dat kost ook verrekte veel tijd’. ,,Dat onderzoek duurt misschien nog wel twee jaar en in de tussentijd gaan er wereldwijd ontzettend veel mensen dood.’’
Overige aandacht in de media
Bij de NOS op 28/10/2020: ‘Mogelijk effect van vitamine D op Corona-virus, verkoop stijgt‘
Bij Op 1 op 30/10/2020: ‘Immunoloog: aanwijzingen dat vitamine D de kans op Corona vermindert‘
Brief aan minister op 27 oktober 2020 verstuurd
Om aandacht te vestigen op het patiëntenperspectief (vanuit de vraag: welke behandeling verdient een kans om de patiënt zo goed mogelijk te ondersteunen?) werd op 27 oktober een 3e brief aan minister van VWS Hugo de Jonge en de directeur Publieke Gezondheid gestuurd. Lees hier de brief.
